Depois de ser interpretado por Peter Gadiot na segunda temporada da série, Mr. Mxyzptlk retornará a Supergirl, desta vez vivido por Thomas Lennon (Eu Te Amo, Cara). Ainda não foi definido quando e como o personagem, um ser mágico da quinta dimensão e um vilão clássico das HQs do Superman, retornará à produção (via Deadline).
Em Supergirl, Mxyzptlk apareceu em uma história dividida em duas partes, tentando conquistar Kara/Supergirl (Melissa Benoist), mas criando caos e destruição à sua volta. Nos quadrinhos, a criatura costuma dar grande dor de cabeça ao Homem de Aço devido à vulnerabilidade do kryptoniano a magia. O único jeito de derrotá-lo é fazendo-o falar seu nome ao contrário.
Parte do Arrowverse, Supergirl está atualmente envolvida no crossover Crise nas Infinitas Terras – confira como foi o último episódio.